Huvudpunkter

👉 När misstänker man primär immunbrist hos barn och vuxna?

• ≥ 2 ggr/ år (sinuiter, pneumonier),≥ 2 invasiva infektioner såsom osteomyelit, meningit eller sepsis, ≥ 6 ggr/ år otiter per år eller otiter med komplikation såsom kronisk perforation eller mastoidit ➡️ omedelbart remitteras💯 till specialistklinik (vänta inte för provsvar💯)
• 👉Viktigaste screening-testet är totalantal lymfocyter i perifert blod <2 x 109 /l💯

👉 Vilken antikroppsnivå uppnår vuxnas nivåer senare under livet?

• IgA

👉 Vilken antikropp:

• fungerar som receptorer
  • IgG på fagocyter
  • IgE på Mastceller och Basofiler
• passerar genom moderkaka/placenta
  • IgG
• spelar en roll i Fixering av komplement, lys via MAC, opsonisering och fagocytos
  • IgG och IgM

👉 Barn med uttalade eksemliknande hudutslag + recediva infektioner vad bör man misstänka?

-Ommen syndrom

👉 Vilka gener är delaktiga i variationer som finns i TCR och T-Cellsreceptorer?

• RAG 1 / 2 (kromosom 11) : Delaktiga i aktiveringen av enzymet VDJ-rekombinas : Fungerar som sax

👉Kontraindikation: Levande vaccin (MPR, gula febern, RSV, nasal Influenza, Typhoider) 💯, BCG-vaccination mot tuberkulos ➡️ en spridd tuberkulosliknande infektion med hög dödlighet.💯

👉 ENDAST filtrerade💯, bestrålade💯 och CMV-negativa 💯blod­produkter till barn med svåra immunbristsjukdomar

👉Genterapi: 👉Svåra immunbristsjukdomar är de enda sjukdomar där genterapi hittills lyckats.💯 1- X-kromosombunden svår kombinerad immunbrist, 2- Aadenosindeaminasbrist

E är rätta svaret. RAG 1 / 2 (kromosom 11) : Delaktiga i aktiveringen av enzymet VDJ-rekombinas : Fungerar som sax ➡️ Viktig i bildandet av receptorer (kallade T- respektive B-lymfocytreceptorer) ➡️ Om något av proteinerna saknas➡️ inga T- och B-lymfocytreceptorer kan bildas ➡️ Svår kombinerad immunbrist och Ommens syndrom.

När misstänker man primär immunbrist hos barn och vuxna?

Stämmer ett eller flera av följande varningstecken in, bör utredning avseende primär immunbrist övervägas:

Spädbarn som inte växer som förväntat

≥ 2 ggr/ år sinuiter

≥ 2 ggr/ år  pneumonier

≥ 2 invasiva infektioner såsom osteomyelit, meningit eller sepsis

≥ 6 ggr/ år otiter per år eller otiter med komplikation såsom kronisk perforation eller mastoidit

Uttalad kronisk oral och/eller kutan candidos

Återkommande hud- och mjukdelsinfektioner och/eller organabscesser

Känd primär immunbristsjukdom i familjen

Infektioner som

• Inte läker på förväntat sätt under anti­biotikabehandling
• I ovanlig lokalisation
• Orsakade av ovanliga agens

Vilken Antikropp uppnår vuxnas nivåer senare under livet?

• IgA

Vilka antikroppar kan binda till FC på cellytor och därmed fungerar som receptorer?

• IgG på fagocyter
• IgE på Mastceller och Basofiler

Vilken antikropp passerar genom moderkaka/placenta?

• IgG

Vilken antikropp spelar en roll i Fixering av komplement, lys via MAC, opsonisering och fagocytos?

• IgG och IgM

Medfödd immunbrist

De flesta av följande sjukdomar är genetiska och därmed ärftliga.

Sjukdomarna är grupperade enligt den komponent i immunsystemet som saknas.

• Brist på B-celler
  • X-kromosombunden agammaglobulinemi (även kallad “Brutons sjukdom”)
  • Selektiv immunoglobulin brist
• Brist på T-celler
  • DiGeorges syndrom
  • Kronisk mukokutan kandidos
  • Hyper-IgM syndrom
  • Interleukin-12 receptor brist
• Brist på både T-celler och B-celler
  • Svår kombinerad immunbrist
  • Wiskott-Aldrich syndrom
  • Ataxia-telangiectasia
• Komplementbrist
  • Ärftligt angioödem
  • Paroxysmal nokturnal hemoglobinuri
• Fagocytbrist
  • Leukocytadehsionsbrist
  • Kronisk granulomatös sjukdom
  • Chédiak-Higashi syndrom
  • Jobs syndrom (Hyper-IgE syndrom)
  • Cyklisk neutropeni
  • Myeloperoxidasbrist
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenas brist
  • Interferon-γ brist

❇️Patogener av resulterande infektioner 

❇️Antikroppsbrister

❇️X-kromosombunden agammaglobulinemi (Brutons sjukdom, XLA)

😪🤒🥴Symtom

Pojke/man + inga eller mycket lågt antal B-celler (CD19/CD20) + Avsaknad av tonsiller och små eller icke palpabla lymfkörtlar + Avsaknad  elller muterade BTK (genen för Brutons tyrosinkinas) + Bakteriella infektioner såsom luftvägsinfektioner , allvarliga bakteriella infektioner som sepsis och meningit, Speciella problem: Kronisk kolonisering med H. influenzae i luftvägar och konjunktiva, Encefalit av oklar genes möjligen på basen av infektion (särskilt enterovirus)  +mykoplasmaarter i luftvägar, urin­vägar och leder eller autoimmun process. + under första levnads­åren (efter 4–8 månaders ålder) +kraftigt sänkta s-IgG (<2 g/l), s-IgA, och s-IgM (efter att mater­nellt s-IgG är konsumerat) + utvecklingsförsening och/eller skolsvårigheter

Manlig släkting på mors sida med påvisad mutation i BTK

💊Behandling

immunglobulin

❇️Svår kombinerad immunbrist (Severe combined immunodeficiency, SCID)

Allvarligaste formerna av medfödda immunbrister ➡️ immunförsvaret fungerar mycket dåligt eller inte alls

Avsaknad av T- och B-cellsfunktion ibland kombinerad med avsaknad/defekt NK-cellsfunktion

Heterogent tillstånd med många bakomliggande gene­tiska orsaker

😪🤒🥴Symtom

Under de tre/3 första levnadsmånaderna många och svåra infektioner, till exempel luftvägsinfektioner och kronisk diarré, liksom svårbehandlade svampinfektioner i hud och slemhinnor, mun och blöjregion (Candida-infektion: torsk) + Hudutslag (vanliga): uttryck för maternell T-cellsengraftment eller Omenns syndrom + ökar också dåligt i vikt och längd

Ofta oväntat lindriga febern, sjukdomskänslan, snuvan och hostan liksom varet i det infekterade såret ➡️ immunförsvaret inte fungerar eller fungerar

Trots de lindriga symtomen är barnen mycket svårt sjuka.

Flytande övergång till kombinerade immundefekter med viss bevarad T-cellsfunktion

• Andningsinsufficiens p.g.a. interstitiell pneumoni med Pneumocystis jiroveci eller virus (CMV, parainfluenzae m.fl.) ses ofta sent i förloppet vid 4–6 månaders ålder

• Oväntade dödsfall bland spädbarn i familjen eller släk­ten eller tidigare fall av svår kombinerad immundefekt i familjen

• BCG-it med utbredd lokal infektion och eventuellt osteit och/eller generaliserad infektion

❇️Hudutslag är vanliga och det finns två slag som bägge kan likna svårt eksem och därför är lätta att misstolka.

1. T-celler från mamman  (kommit över till barnet i samband med förlossningen) ➡️ onormalt immunförsvar hos barn ➡️ blir inte bekämpade av barnets egna T-celler ➡️ T-cellerna från mamman kan överleva ➡️  uppfattar barnet som ett främmande organ som de försöker stöta bort➡️ avstötningsreaktion
2. Barns Aktiverade T-celler ➡️ Omenns syndrom och finns i första hand vid de former av svår kombinerad immunbrist där T- och B-cellernas receptorer inte bildas som de ska. Några få T-celler kan ibland bildas, och genom att normala kontrollmekanismer saknas på grund av den svåra immunbristen kan dessa T-celler helt okontrollerat aktiveras. De kan då starta en mycket svår och allvarlig inflammatorisk reaktion inte bara i huden utan också i de flesta inre organ.

💊Behandling

👉Hudsymtom behandlas med kortison +  immundämpande medel oavsett om de beror på en avstötningsreaktion eller Omenns syndrom.

❇️Omenn syndrom

❇️Omenns syndrom: 👉Hudsymtom behandlas med kortison +  immundämpande medel oavsett om de beror på en avstötningsreaktion eller Omenns syndrom.

• Ärftlig immunbrist d.v.s svår kombinerad immunbrist (SCID)
  • RAG1 eller RAG2 eller IL7R.
  • Spädbarn med vanligtvis lunginflammation och kronisk diarré + immunsystemet attackerar kroppens egna vävnader och organ.
  • Denna onormala immunreaktion kan orsaka mycket röd hud (erytroderma) + håravfall (alopecia) och en förstorad lever och mjälte (hepatosplenomegaly) +utvidgning/ förstoring av tymus/bräns + lymf -noder
  • Hypomorfa mutationer (lämnar mer eller mindre kvar av genens funktion) ➡️ kan enstaka T-celler bildas.
  • Eksemliknande utslag med torr och fjällande hud samt allergier.💯

❇️Praktisk indelning

❇️T-, B+, NK± (T- och NK-cellerna utvecklas inte och barn med denna sjukdomsform saknar T-celler, medan B-celler finns i normalt eller ökat antal): X-kromosombundet

• Gammakedjan i interleukin 2:s receptor (IL2RG)  XSCID (mutation i IL2RG-genen som kodar för den gemensamma gammakedjan i vissa cytokinreceptorer) Xq13 : vanligaste typen
  • Gemensam för receptorn för interleukin 2, 4, 7, 15 och 21
  • Särskilt bortfallet av receptorn för interleukin 7 anses vara den viktigaste orsaken till att T-celler saknas, eftersom interleukin 7 är en nödvändig tillväxtfaktor för tidiga steg i T-cellernas mognad.
  • NK- celler saknas eftersom interleukin 15 behövs för deras utmognad.
• Autosomalt recessivt
  • JAK3-defekt (mutation i genen för Januskinas 3) 19p13-12
    • JAK-3 är en budbärare inne i T-cellerna (signal från receptorn på cellytan till cellkärnan och generna)
    • Förmedlar bland annat budskapet att receptorn för interleukin 7 har aktiverats.
  • Alfa-kedjan i interleukin 7:s receptor (IL7RA-mutation)
    • T-celler bildas, men till skillnad från de två tidigare beskrivna formerna av SCID är det enbart T-celler som saknas medan både B- och NK-celler utvecklas normalt.

❇️T-, B-, NK+ (Avsaknad av T- och B-cellsfunktion utan avsaknad/defekt i NK-cellsfunktion

• RAG1/2 (rekombinationsaktiverande gener) –defekt (Autosomalt recessivt (AR)) inklusive abortiva former som Omenns syndrom och leaky SCID

• RAG 1  (kromosom 11)
  • Delaktiga i aktiveringen av enzymet VDJ-rekombinas
  • Uttrycks uteslutande i mognande lymfocyter
  • RAG1 och RAG2 fungerar som en sorts sax: att klippa mellanliggande bitar av DNA-tråden  ➡️ Viktig i bildandet av receptorer (kallade T- respektive B-lymfocytreceptorer) ➡️ Om något av proteinerna saknas ➡️  inga T- och B-lymfocytreceptorer kan bildas.
  • T-cells receptor har bara
    • en V
      • VDJ om beta kedja
      • VJ om alpha kedja
    •  en C

T-celler skapar combinatorial diversity därigenom att sättas de ihop och kombinerar vdj och vj på olika sätt. Ordningen är så att D (27) tillsammans med J(6) och V(65) sist.

• RAG-1 / RAG-2-rekombinas-enzymet känner igen heptamer- och nonamer-igenkänningssignalerna och katalyserar VJ och VDJ- kombinationen under TCR-bildande med liknande deletions- eller inversionsmekanismer som uppträder under immunoglobulin-bildande.

❌Levande vaccin (MPR (Mässling, Påssjuka, Röda hund/Rubella), Gula febern, Influensa nasal, Rotavirus, BCG Tuberkulos, tyfoidfeber) och ❌obestrålat blod 💯 får inte ges till barn med svår kombinerad immunbrist.

• Vid två former av svår kombinerad immunbrist har genterapi god effekt om ingen lämplig givare av blodstamceller finns.
• Artemis-defekt

❇️ADA (adenosindeaminas) -brist 20q13.11: Mellanöstern

• ADA bryter ner en av byggstenarna i generna (nukleinsyra).
• Nödvändigt för nedbrytning av kromosomerna ➡️ Utan ADA ansamlas ämnen som är giftiga för T- och B-cellerna.
• ADA finns i kroppens alla celler och därför har barn med ADA-brist symtom också från andra organ.
• Under fosterlivet tar modern via moderkakan hand om nedbrytnings-produkterna  💯➡️ efter födseln utvecklas immunbristen.
• Skelettförändringar💯
• Neurologiska skador💯: lindring intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning) och beteendeavvikelser.
• Leverpåverkan

❇️Retikulär dysgenesi.  (mitokondriellt) ingen av det adaptiva eller det medfödda immunsystemet fungerar normalt. (ovanligaste formerna)

• Mutation i AK2:  avsaknad av både lymfocyter och myeloida (fagocyterna) celler ➡️ Ett tidigt tecken på att fagocyterna saknas hos nyfödda är att navelsträngen faller av sent (efter sex till åtta veckor).
• AK2 ➡️ proteinet adenylkinas 2➡️ viktigt för cellens energiomvandling.
• Adenylkinas 1  ➡️  Alla celler i kroppen har adenylkinas 1, som har samma funktion som adenylkinas 2, men vita blodkroppar (T-celler, B-celler, NK-celler och fagocyterande celler) och innerörats celler har bara adenylkinas 2. Detta förklarar varför just immunsystemet drabbas. Anledningen till att även hörseln skadas anses vara att adenylkinas 2 skyddar innerörat mot skadliga energirika ämnen ➡️ föds barnen döva
• Bortfall av proteinet leder till att dessa ämnen ansamlas och skadar blodtillförseln till innerörat.

❇️Total avsaknad av tymus/brässen

– Komplett DiGeorges syndrom (heterogent syndrom inkluderande CHARGE-association,22q11-deletionssyndrom m.fl.)

CATCH 22:

• Cardiac anomaly, hjärtfel
• Anomalous face, avvikande ansikte
• Thymic hypoplasia, underutveckling av brässen
• Cleft palate, gomspalt
• Hypocalcemia, låg kalciumnivå i blodet,
• 22, kromosom nummer 22

– Human nude SCID (mutation i FOXN1-genen)

Ovanliga tillstånd inkluderande bl.a. defekter i T-cellsreceptorns aktivering och intracellulära signaldefekter

❇️Diagnostik

Avgörande för barnens överlevnad är att diagnosen ställs tidigt, helst redan under de tre första levnadsmånaderna. Ju tidigare diagnos, desto mindre risk att barnet hunnit få allvarliga infektioner som orsakat vävnadsskador. Detta har stor betydelse vid behandling med stamcellstransplantation.

Ett enkelt screeningtest är att räkna totalantalet lymfocyter i blodet.

Spädbarn har normalt mycket högre antal lymfocyter i blodet än äldre barn och vuxna, medan minst 80 procent av barnen med svår kombinerad immunbrist har ett lågt antal lymfocyter (lägre än två miljarder lymfocyter per liter blod).

Diagnostiken av svår kombinerad immunbrist kan vara svår, eftersom symtomen är vaga och vanliga också hos friska barn. Det är därför viktigt att barnläkare är uppmärksamma på kombinationen av långdragna infektioner + till exempel mer utbredda förändringar på lungröntgen än förväntat, diarré, dålig viktuppgång och svårbehandlad svampinfektion i munnen (där den ses som en vit beläggning) och stjärten.

Även vid oklara eksemliknande hudutslag är det viktigt att ha svår kombinerad immunbrist i åtanke.💯

🔎Utvidgad utredning

Viktigaste screening-testet är totalantal lymfocyter i perifert blod <2 x 109 /l💯

• CD3+ celler <1 x 109 /l ,  Lymfocytpopulationer CD3, CD4, CD8, CD19 och CD56

• Analys av T- och B-cellsfunktion

• TRECs

• DNA-baserad analys för att finna sjukdomsframkallande mutation(er).

OBS! Alla former av SCID är ännu inte definierade molekylärgenetiskt

👉Erbjuda genetisk vägledning till familjen och anlagsbärar-diagnostik till vuxna kvinnliga släktingar vid den x-kro­mosombundna formen

💊Behandling

När misstanken om svår kombinerad immunbrist är stark eller blir bekräftad ska barnet omedelbart remitteras till specialistklinik,💯 eftersom det är ett akut sjukdomstillstånd och barnets liv är i fara om det inte får behandling.

Den som har genomgått en hematopoetisk stamcellstransplantation behandlas under många månader med immunhämmande läkemedel för att dämpa avstötning kallad graft-versus-host/ GvH.

👉Avvakta inte svar på utredning på hemorten. 100 % dödlighet om inte tidig stamcellstransplantation genomförs. 

👉Blodstamceller transplantation (hematopoetisk stamcellstransplantation) inom 4–6 veckor efter diagnos är det enda som botar svår kombinerad immunbrist.

👉Endast vid ADA-brist är det möjligt att utifrån tillföra det saknade ämnet, adenosindeaminas.💯

Behandlingen innebär att adenosindeaminas, kopplat till en kemisk substans som förlänger överlevnaden av ämnet i kroppen, ges som injektion under huden en till två gånger per vecka under hela livet. Även barn med ADA-brist transplanteras vanligen.

👉Genterapi

👉Svåra immunbristsjukdomar är de enda sjukdomar där genterapi hittills lyckats.💯

• X-kromosombunden svår kombinerad immunbrist

• Aadenosindeaminasbrist

👉Risk för att genen hamnade nära eller mitt i en annan gen➡️ leukemi💯 något år efter en till synes lyckad genterapi.

👉Blodtransfusioner och vaccinationer

👉Kontraindikation: Levande vaccin💯

Undvika BCG-vaccination mot tuberkulos ➡️ en spridd tuberkulosliknande infektion med hög dödlighet.

👉Vaccinationer gör ingen nytta💯, eftersom de bygger på att vi har ett normalt immunförsvar som kan stimuleras av det förändrade smittämnet i vaccinet.

👉 ENDAST filtrerade💯, bestrålade💯 och CMV-negativa 💯blod­produkter till barn med svåra immunbristsjukdomar

Blod innehåller T-celler ➡️ T-cellerna i det givna blodet➡️ kommer därför att utlösa en dödligt förlöpande avstötning av barnet ➡️måste därför alltid bestrålas innan de ges för att döda T-cellerna.

👉 Profylax mot

• Pneumocystis jerovici (en encellig svamp kallad) ➡️ trimetoprim-sulfa
• Torsk (Candida) ➡️ flukonazol

🔗Ref :
Riktlinjer för utredning, diagnostik och behandling av immunbristerLadda ner

http://www.viss.nu/Handlaggning/Vardprogram/Barn-och-ungdomar/Infektionskanslighet-hos-barn/

https://www.sahlgrenska.se/omraden/omrade-1/medicin-barn/a-o/primar-immunbrist/

http://www.viss.nu/Handlaggning/Vardprogram/Infektion/Primar-immunbrist-PID-hos-vuxna/

https://en.wikipedia.org/wiki/Omenn_syndrome

https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/svar-kombinerad-immunbrist/